Wanger inicialmente abordou Alfred Hitchcock para dirigir “Cleópatra”, mas optou por Rouben Mamoulian quando o Mestre do Suspense recusou sabiamente. Mamoulian era um estilista capaz de trabalhar em grande escala, mas foi demitido duas vezes de produções de alto nível (“Laura” e “Porgy and Bess”) por entrar em conflito com produtores.
As dificuldades de Mamoulian durante sua gestão em “Cleópatra” não foram inteiramente culpa dele. Taylor ficou desmaiada por várias semanas devido a meningite, o que obrigou o diretor a filmar ao seu redor. No final das contas, a recuperação de Taylor levou a Fox a interromper a produção, momento em que Nunnally Johnson foi contratado para escrever um novo roteiro. Tanto Mamoulian quanto Taylor ficaram descontentes com o trabalho de Johnson, mas os atrasos causaram estouros no orçamento e, após 16 semanas, deixaram a Fox com apenas 10 minutos de filmagem utilizável. O presidente da Fox, Spyros Skouras (que agora estava totalmente encarregado do projeto depois que Adler sucumbiu ao câncer de pulmão em 1960) teve que culpar alguém e escolheu Mamoulian.
Mamoulian renunciou ao cargo de “Cleópatra” em 18 de janeiro de 1961 e foi substituído por Joseph L. Mankiewicz, quatro vezes vencedor do Oscar com a dupla vantagem de ser um excelente roteirista. e tendo dirigido Taylor à indicação de Melhor Atriz em “Suddenly, Last Summer”, de 1959.
“Cleópatra” finalmente retomou a produção em 25 de setembro de 1961, com algumas mudanças no elenco, sendo a mais notável Richard Burton assumindo o papel de Marco Antônio de Stephen Boyd. Assim começou um dos casos de amor mais tempestuosos da história de Hollywood, que ameaçou sobrecarregar o filme com orçamento seriamente acima do esperado.